Золотая лихорадка
Калифорнийская золотая лихорадка, которая началась в 1848 году, вызвала огромное увеличение количества населения в городе. Начиная с января 1848 года, до декабря 1849 года, население Сан-Франциско увеличилось с 1000 до 25 000 человек. Стремительный прирост продолжался в течение 50 лет, новые Комстокские залежи серебра в Неваде подхлестнули новую волну иммигрантов. План развития города не был готов к такому резкому увеличению жителей, поэтому у города возникли большие проблемы с транспортом на узких улочках, с которыми он борется по сегодняшний день. Сан-Франциско стал самым большим городом западнее реки Миссисипи, с 1920 года самым большим городом является Лос-Анджелес.
В годы золотой лихорадки в город приехало очень много китайских рабочих, для работы на золотых шахтах, а в будущем, для работы на трансконтинентальной железной дороге. Китайский квартал был и остается одним из самых больших в стране. Пятая часть жителей Сан-Франциско — китайцы, это одна из самых крупных китайских диаспор в мире. Золотая лихорадка многим сулила неплохую добычу, поэтому в городе стали появляться богатые и знаменитые банкиры, архитекторы, магнаты и владельцы шахт такие, как Чарлс Кокер, Марк Хопкинс, Колинс П. Хантингтон и Леланд Стэнфорд. Они быстро стали застраивать своими особняками район Ноб-Хил, сейчас многие из этих сооружений стали известными отелями в Сан-Франциско(Марк Хопкинс Отель и Отель Хантингтон). Многие горожане требовали от властей предоставить больше рабочих мест, поэтому в период «большой иммиграции» появилось много новых компаний, которые впоследствии стали широко известны — компания по производству одежды — Levi Strauss & Co, компания по производству шоколада — Ghirardelli и банк Wells Fargo.
Как и во многих горных городах социальный климат в раннем Сан-Франциско был нестабильный. Эта обстановка вызвала большой резонанс в сенате США, а серия законов Компромисс 1850 разожгла распри на почве проблемы «жестокого труда». В 1851, а потом и в 1856 году был создан «Комитет Бдительности», который боролся с преступностью, коррупцией в правительственных кругах и насилием над иммигрантами, но возможно этот комитет создал больше беззакония, чем предотвратил. Это популярное в народе движение линчевало 12 человек, похитило сотни ирландцев, членов правительства и насильно заставило уйти в отставку официально выбранных лиц города. Два раза «Комитет Бдительности» останавливали применением силы, после чего решили, что город «вычищен». Этот комитет позднее сфокусировался на иммигрантах из Китая, создав множество беспорядков в районе Чайна-таун, которые привели к созданию закона об ослаблении китайской иммиграции в США, путем уменьшения разрешенного числа иммигрантов в городе. «Акт о Китайской иммиграции» был принят в 1882 году, а аннулирован лишь в 1943 году.
Город Сан-Франциско был центром округа Сан-Франциско с 1849 до 1856 года. Но из-за того, что население города было сильно не пропорционально населению всего округа, правительство штата Калифорния решило разделить округ. Граница проходила через оконечность полуострова Сан-Франциско, чуть севернее горы Сан-Бруно. Всё, что южнее линии, стало новым округом Сан-Матео, с центром в городе Редвуд-Сити, а всё, что севернее, стало новым объединённым городом-округом Сан-Франциско.
Осенью 1855 года в Сан-Франциско прибыло судно, на борту которого были беженцы с Дальнего Востока, из территорий, подверженных эпидемии холеры. Так же как и в период золотой лихорадки, прирост населения значительно обгонял развитие инфраструктуры, включая и санитарию, поэтому серьёзная эпидемия холеры стала проблемой номер один. Решить проблему помогали Сёстры Милосердия, они работали в первом госпитале в округе Сан-Франциско, но уже в 1857 году открыли новый бесплатный госпиталь, который функционирует и по сегодняшний день. Он находится на улице Стэниан.